طراحی، سنتز و بررسی ساختار- فعالیت آنالوگ های پپتید gnrh

هورمون آزادکننده گنـادوتروپین(gnrh) نقشی کلـیدی در تو لـیدمثل ایفــا می کند. gnrh از طریق رگ های باب هیپوتالاموسی- هیپوفیزی به هیپوفیز قدامی حمل شده، سبب ترشح هورمون لوتئینی (lh) و هورمون محرک فولیکولی (fsh) می شود. lh نقش مهمی در ایجاد تخمـک گذاری و ترشح هورمون های جنسی دارد. fsh نیز سبب رشد فولیکول ها قبل از تخمک گذاری در زنان و پیشبرد تشکیل اسپرماتوزوئید درمردان می شود. امروزه مشخص شده است که نزدیک به 80 درصد از سلول های سرطانی اندومتریال و تخمدان و بیش از 50 درصد از سلول های سرطانی سینه واجد gnrh وگیرنده مربوط به آن می باشند. به نظر می رسـد چنین سیستمـی یک تنظـیم اتوکرین/ پاراکرین را بـرای تقسیم سلــول های سرطـانی فراهم- می آورد. بدین ترتیب بسیاری از بیماریها و سرطـانهای مربـوط به سیستم تولـید مثل با استفاده از آنـالو گهای gnrh قابل کنترل و درمان می باشد. آنالوگهای فراوانی برای gnrh طراحی و سنتز شده است. اساس این طراحی ها افزایش نیمه عمر پپتید، بالا بردن قدرت اتصال به گیرنده و در نهایت افزایش اثرات زیستی آن بوده است. triptorelin یکی از آنالوگهای gnrh است که در درمان نارسا ئی های سیستم تولید مثلی و به ویژه درمان سرطـان پروستات کـار برد فراوانی دارد. این آنالـوگ در زیر واحـد 6 به جای اسید آمیـنه gly دارای d-trp است. چنین تغییری سبب بر هم کنش مناسبتر آن با گیرنده gnrh شده، فعالیت آن را نسبت به gnrh افزایش داده است، همچنین مقاومت آن نسبت به هضم آنزیمی بیشتر شده است. در این تحقیق پس از سنتز triptorelin به روش فاز جامد، شاخصهای فیزیکی- شیمیائی و ساختاری آن با روشهای مختلفی مانند کروماتوگـرافی مایع با کـارآئی بالا (hplc)، آنالـیزآمینو اسیـدی، طیف متری جــرمی، دو رنگ نمائی دورانی (cd) و رزونانس مغناطیسی هسته (nmr) مورد مطالعه قرار گرفت. فعا لیت ضد سرطانـی آن نیز به دو روش سنجش تکثیر سلولی و سنجش تشکیل کلونی بر روی رده های سلولهای سرطانی بافت سینه و تخمدان بررسی گردید. به موازات این بررسی ها ساختار و فعالیت آنالوگ سنتز شده جدیدی از gnrh مطالعه شد. در آنالوگ جدید گروههای حلقوی آریل و سیکلو هگزیل در فاصله زیر واحد های leu7 و arg8 به triptorelin اضافه شده است. با توجه به مکانیسم بر هم کنش gnrh و گیرنده مربوطه، انتظار می رفت که آنالوگ جدید بر هم کنش مناسبتری با گیرنده gnrh داشته باشد و فعالیت زیستی آن نیز افزایش یابد. نتایج حاصل از بررسی های ساختار- فعالیت آنالوگ جدید فرضیه فوق را تایید کرد. مطالعات ساختاری توسط nmr و cd نشان دهنده انعـطاف پذیری بیشتر آنالــــوگ جدید در اطـراف گـیرنده بوده، همخــوانی مناسبی با اثرات ضد سرطانی این آنالـوگ نشان می دهد. به این ترتیب که فعـالیت بیشتر آنالـــوگ جدید را مـی توان به امـکان بر هم کنش مناسبتر آنالـوگ جدید با گیرنده مربوط دانست. نتایج حاصل از مطالعات ضد سرطانی این ترکـیبات نشان می دهد جلوگیری از تکثیر سلولی، به روش جلو گیری از تشکیل دوک میتوزی (antimitogenic) و در برخی از رده ها با فرآیندمرگ برنامه ریزی شده سلول(apoptosis) صورت می گیرد. با تکمیل مطالعات ساختاری و انجام آزمــون های سمیت (toxicity) می توان چنین ترکیبی را به عنوان کاندید مناسبی برای مصارف دارویی معرفی نمود.